پزشکی دقیق و سرطان روده

پزشکی شخص محور و گوناگونی ژنتیکی در سرطان روده

پزشکی شخص محور یا Personalize Medicine شاخه­ای از علم پزشکی است که براساس زمینه فامیلی، ویژگی­های ژنتیکی و مارکر­های خاص مسیر درمانی فرد را طراحی می­کند یا به اصطلاح لباس درمانی فرد را می­دوزد. پزشکی شخص محور در نظر دارد با کاهش عوارض دارو­ها و افزایش وضعیت درمانی، به بهبود درمان کمک کند. افزایش بیماری­های مزمن همچون سرطان و پیچیدگی آن نوع بیماری­ها، نیاز سیستم سلامت به شناخت بهتر آن بیماری­ها و درمان را به همراه دارد. پزشکی شخص محور در بیماری سرطان به کمک پروفایل ژنی، مارکر­های ژنتیکی و ویژگی­های تومور مسیر درمانی برای فرد را تعیین می­کند (1,2). در بیمارانی که دچار سرطان روده هستند، طراحی درمان براساس ویژگی­های ژنتیکی فرد با هدف افزایش پاسخ به درمان و کاهش عوارش جانبی در جریان است. در حال حاضر دارو­های FOLFOX و FOLFIRI استانداردترین دارو­های شیمی درمانی برای درمان سرطان روده هستند. ستوکسیمب (cetuximab)، پانیتومومب (panitumumab) و بواسیزومب (bevacizumab) دارو­های هدفمند برای درمان سرطان روده هستند که به کار بردن ترکیبی دارو­ها شیمی درمانی همراه با دارو­های هدفمند به بهبود وضعیت بقا افراد (از ۱۵ ماه به ۵/۱۹ ماه) درگیر سرطان روده منجر شده است (3). اما در بررسی­های بالینی دیده شد که تفاوت­ها ژنتیکی بین افراد بر میزان تاثیر دارو­های هدفمند همچون ستوکسیمب برای درمان سرطان روده موثر است. افرادی که در ژن RAS جهشی ندارند و به اصطلاح دارای آلل وحشی هستند بهتر به داروی ستوکسیمب به نسبت افرادی که دارای آلل جهش یافته ژن RAS هستند پاسخ می­دهند و همین تفاوت بر میزان بقای افراد تاثیر می­گذارد. از این رو متخصصان نتیجه گرفتند که جهش در ژن RAS به عنوان یک شاخص تشخیصی برای پاسخ دارویی ستوکسیمب است که نیاز است قبل از این که ستوکسیمب تجویز شود، یک تست ژنتیکی وجود جهش در ژن RAS را بررسی کند و فقط افرادی که دارای آلل وحشی هستند، دارو­های مهار کننده EGFR را مصرف کنند. از این رو یک تست ژنتیکی براساس روش­های Sanger sequencing، PCR یا NGS جهش در اگزون­های ۲، ۳ و ۴ ژن­های KRAS و NRAS را بررسی می­کند. از طرف دیگر جهش در ژن KRAS یک شاخصی است که نشان می­دهد بیمارانی که دچار سرطان پیشرفته روده هستند و تحت عمل جراحی قرار گرفتند، دارای وضعیت ضعیفی در معیار بقا کلی (overall survival) هستند. جهش در ژن RASدر ۱۷% از افراد مبتلا به سرطان پیشرفته روده شناسایی شده است (4,5). ژن BRAF کد کننده­ی پروتئینی است که در مسیر سیگنالی MAPK نقش دارد. گزارش شده است در افرادی که دچار سرطان پیشرفته روده هستند و در سلول­های توموری جهش در ژن BRAF وجود دارد وضعیت بقا کلی پایین­تری نسبت به افراد دارای آلل وحشی ژن BRAF دارند. همچنین جهش در ژن BRAF در ارتباط با مقاومت به دارو­هایی همچون ستوکسیمب است. به طور کلی در افراد دچار سرطان پیشرفته روده فراوانی جهش در ژن BRAF حدود ۱۰% است که همچون ژن RAS، برای ژن BRAF نیز تست ژنتیکی قبل از تجویز دارو­های مهار کننده EGFR توصیه می­شود (4,6). 

همان طور که در بالا ذکر شد، تفاوت­های ژنتیکی بر روی میزان سمیت دارو­ها تاثیر می­گذارند. ژن DYPD  کد کننده­ی آنزیم DYPD است که در ارتباط با متابولیسم دارو­ها در کبد است. جهش در ژن DYPD که منجر به کاهش عملکرد آنزیم DYPD شود یا مقدار تولید آن کاهش یابد، باعث می­شود که سمیت داروی 5-FU و عوارض آن بر بدن افزایش پیدا کند. در نتیجه گایدلاین­ها براساس وضعیت ژن DYPD میزان دوز داروی 5-FU را تعیین می­کنند. به علاوه تغییرات ژنتیکی در ژن TYMS که بر روی کروموزوم ۱۸ قرار دارد، بر روی میزان سمیت داروی 5-FU نیز موثر است (7).

بررسی­هایی در زمینه تغییرات تک نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism) و ارتباط آن­ها با وضعیت بیماری سرطان روده صورت گرفته است. گزارش شده است که آلل با فراوانی کم rs209489 در ارتباط با بقای پایین بیماران مبتلا به سرطان روده است. وضعیت پایین بودن بقا برای آلل با فراوانی کم rs4939827 ژن SMAD7 در بیماران مبتلا به سرطان روده مشاهده شده است (8).

در نتیجه براساس داده­های بالا ویژگی­های ژنتیکی افراد بر روی میزان پاسخ دارویی و سمیت دارو­ها تاثیر می­گذارند. از این پزشکی شخص محور با انجام تست­های ژنتیکی و تعییو وضعیت ویژگی ژنتیکی فرد مسیر درمانی مخصوص فرد را طراحی می­کند. 

آخرین به روز رسانی: ۶ خرداد ۹۹

منابع

۱.Bandrés E. Pharmacogenomics in colorectal cancer: The first step for individualized-therapy. World Journal of Gastroenterology [Internet]. 2007;13(44):5888. Available from HERE

۲.Guglielmo A, Staropoli N, Giancotti M, Mauro M. Personalized medicine in colorectal cancer diagnosis and treatment: A systematic review of health economic evaluations. Cost Effectiveness and Resource Allocation [Internet]. 2018;16(1):1–۱۴. Available from HERE

۳.Yu IS, Cheung WY. Metastatic Colorectal Cancer in the Era of Personalized Medicine: A More Tailored Approach to Systemic Therapy. Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology [Internet]. 2018 Nov 5;2018:1–۱۱. Available from HERE

۴.Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology [Internet]. 2016 Aug 1 [cited 2020 Feb 11];27(8):1386–۴۲۲. Available from HERE

۵.Patel J, Fong M, Jagosky M. Colorectal Cancer Biomarkers in the Era of Personalized Medicine. Journal of Personalized Medicine [Internet]. 2019 Jan 14;9(1):3. Available from HERE

۶.Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, Smith CG, Cheadle JP, Fisher D, et al. Mismatch Repair Status and BRAF Mutation Status in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Pooled Analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clinical Cancer Research [Internet]. 2014 Oct 15;20(20):5322–۳۰. Available from HERE

۷.Ab Mutalib N-S, Md Yusof NF, Abdul S-N, Jamal R. Pharmacogenomics DNA Biomarkers in Colorectal Cancer: Current Update. Frontiers in Pharmacology [Internet]. 2017 Oct 12;8. Available from HERE

۸.Phipps AI, Passarelli MN, Chan AT, Harrison TA, Jeon J, Hutter CM, et al. Common genetic variation and survival after colorectal cancer diagnosis: a genome-wide analysis. Carcinogenesis [Internet]. 2016 Jan;37(1):87–۹۵. Available from HERE